Państwowe Liceum Żeńskie na Łazarzu otworzyło swe podwoje dla uczennic już w 1919 roku. Od początku mieściło się przy tej samej ulicy, co współczesna „dwójka” – jednak nieco dalej na południe, w kamienicy przy Matejki 56. W 1920 roku szkoła przeniosła się pod obecny adres. Jak wspominały przedwojenne uczennice, ówczesna placówka nie miała wiele wspólnego z dzisiejszymi ideami edukacji demokratycznej: panował raczej duży rygor, hierarchia i ścisłe zasady zachowania. W dwudziestoleciu szkoła na Matejki, od 1926 imienia Generałowej Zamojskiej, funkcjonowała jako liceum i gimnazjum wyłącznie żeńskie. Koedukację wprowadzono dopiero po II wojnie światowej. Obecny gmach powstał również po II wojnie. Współczesne II Liceum Ogólnokształcące rokrocznie plasuje się wysoko w rankingu poznańskich liceów.